Internacional – La magnetogenética: una técnica para activar neuronas a control remoto

El cerebro es probablemente el órgano más complejo y fascinante del cuerpo porque nos permite ser lo que somos. El cerebro produce cada uno de nuestros pensamientos, acciones, emociones y memorias. El cerebro nos permite aprender matemáticas o tocar el piano, apreciar una obra de arte o asustarnos con una película de terror, hacer amigos, planear viajes a la Luna y Marte, y muchísimas cosas más. La pregunta que ha intrigado a la humanidad por mucho tiempo es: ¿cómo hace el cerebro para cumplir todas esas funciones? Desafortunadamente, aún seguimos sin conocer la respuesta completa a esta pregunta, pero quizá estemos cerca gracias a la magnetogenética.

Este es el video de una neurona que contenía el
canal que detecta campos magnéticos . Para activarla, se expuso a ondas electromagnéticas. Notarás cuando la neurona se activa porque se observa cómo se enciende. Esto se debe a que tiene un reportero, que es una proteína que cuando siente los iones de calcio, que entran desde el exterior al interior de la neurona, aumenta la intensidad su luz. Crédito: Miriam Hernández-Morales, Laboratorio Dr. Chunlei Liu, University of California Berkeley.

Las neuronas: unidad fundamental del sistema nervioso

Por años y años supimos que el cerebro era muy importante, pero no teníamos ni idea de qué estaba hecho. Fue hasta alrededor de 1888 que se abrió ante nosotros un mundo fascinante cuando Santiago Ramón y Cajal descubrió las neuronas. Fue tan genial que, armado únicamente con un microscopio muy rudimentario y su tenacidad, nos marcó el camino para iniciar la exploración del cerebro. Desde entonces, hemos ido conociendo cada vez mejor las neuronas, las células nerviosas con la tarea de recibir, procesar, integrar, y transmitir información. Hasta ahora, hemos identificado los tipos de neuronas en las diferentes regiones del cerebro, sabemos qué genes y proteínas expresan, cómo se organizan, etc.

Se sabe que el cerebro humano contiene alrededor de 86 mil millones de neuronas. Por si este número no fuera suficientemente abrumador, la cantidad de conexiones que forman las neuronas es apabullante. Una sola neurona puede hacer contacto con otras diez mil neuronas a través de uniones llamadas sinapsis. ¿Puedes imaginar la complejidad que resulta de las conexiones que establecen los miles de millones de neuronas que tenemos? Yo ahora mismo lo hago y solo veo una maraña infinita de cables en la que no encuentro el inicio o el fin.

A la izquierda, dibujo realizado por Santiago Ramón y Cajal de una neurona de Purkinje de cerebelo humano (Tomada de “The beautiful brain”, The Drawings of Santiago Ramón y Cajal, Larry W. Swanson, 2017). A la derecha, reconstrucción de una célula de Purkinje que fue llenada con una sustancia fluorescente (Tomada de la Agencia Iberoamericana para la difusión de la Ciencia y la Tecnología, http://www.dicyt.com/viewItem.php?itemId=44264).

Las conexiones neuronales

Pero, ¿por qué preocuparnos de las conexiones neuronales? Quizá es suficiente conocer muy bien las neuronas para entender cómo funcionan. Este es precisamente el punto clave. El cerebro es muy dinámico y conocer las neuronas no significa que entendamos cómo funcionan. Es como un partido de futbol: conocer muy bien a los jugadores de la selección mexicana no basta para saber si vencerán a Alemania en los cuartos de final del mundial. Es necesario saber qué tan buenos son, cómo interactúan entre sí, si se entienden, cómo elaboran una jugada, etc., para saber si llegarán a la portería de los teutones, anotarán un gol y pasarán a las semifinales. Como hasta ahora nunca hemos pasado a las semifinales del mundial, olvidemos esas decepciones y volvamos a las conexiones neuronales. Éstas son sumamente intrincadas y, además, se forman millones de conexiones nuevas cada segundo. Todas estas conexiones dan lugar a redes y circuitos neuronales que se cree son las bases que le permiten al cerebro hacer lo que hace. Entonces, si entendemos las conexiones neuronales entenderemos mejor el cerebro. Sin embargo, seguir la pista a los miles de millones de millones de conexiones neuronales que, además, cambian constantemente, parece una tarea imposible.

Reconstrucciones de neuronas que han sido mapeadas y se muestran sus proyecciones a través del cerebro de ratón. Éstas son los primeros resultados del proyecto llamado “Mouse Light” en el que se pretende describir todas las neuronas en el cerebro de ratón. A la izquierda, observamos en color rosa una sola neurona y todas sus proyecciones. A la derecha, observamos 300 neuronas, identificadas en diferentes colores, que se han mapeado en el cerebro del ratón. Crédito: Janelia Research Campus, MouseLight project team (https://www.janelia.org/news/300-neurons-traced-extensive-brain-wiring-map)

Afortunadamente, el trabajo (y deleite, diría yo) de los científicos y científicas es tomar estos retos que parecen inalcanzables y resolverlos. Para estudiar las neuronas y sus conexiones hay dos opciones principales: “leer las neuronas” o “escribir en las neuronas”. Usando el ejemplo de los jugadores de futbol, para aprender cómo anotar gol a los alemanes podemos observar a los jugadores mientras disputan un partido hasta que anotan gol. Pero también podemos ser el director técnico y decirles qué hacer, probar diferentes alineaciones y jugadas hasta que alguna culmine con el gol anhelado. Así también podemos observar o controlar las neuronas mientras cumplen alguna función específica. Por ejemplo, si se coloca a un ratón en un laberinto, al final del cual hay un trozo de queso, el ratón explorará algunas opciones, fallará algunas veces, y finalmente alcanzará la salida y obtendrá su recompensa. Si se vuelve a colocar al ratón frente al mismo laberinto, el ratón recordará algunas pistas de su experiencia previa y encontrará la salida en un menor tiempo. Si se continua con este ejercicio, llegará un momento en el que el ratón conocerá todas las pistas y encontrará la salida del laberinto casi inmediatamente. El ratón ¡habrá aprendido! Si observamos cuáles neuronas se activan una vez que el ratón ha aprendido a salir del laberinto, entonces podría suponerse que se ha encontrado el código neuronal cuya función es llevar al ratón a la salida para alcanzar el queso. Luego viene algo muy interesante, una vez que conocemos ese código ¿podríamos usarlo para llevar a otro ratón a la salida del laberinto desde la primera vez? ¿Es posible descubrir los códigos neuronales para cada función del cerebro? Si resolvemos estas preguntas estaremos tan cerca de entender el cerebro.

Sin embargo, observar y activar las neuronas es uno de los retos más grandes a los que se enfrentan los científicos y científicas. Las neuronas están aisladas y protegidas del medio externo por barreras biológicas incluyendo las meninges y el cráneo. Por lo tanto, debemos atravesar esas barreras para llegar hasta las neuronas. A la fecha, se han desarrollado diversas técnicas para lograr este objetivo. Por ejemplo, se han utilizado electrodos para medir la actividad eléctrica de las neuronas mientras el sujeto de estudio realiza alguna tarea. Estos estudios arrojan información muy útil porque medir las señales eléctricas de las neuronas es leer su lenguaje. Recordemos que las neuronas se comunican utilizando señales eléctroquímicas. Estos mismos electrodos pueden usarse para activar las neuronas a través de inyecciones de corriente. Estas técnicas, llamadas electrofisiológicas, han enriquecido enormemente nuestro conocimiento acerca de los códigos que usan las neuronas para cumplir su papel. Sin embargo, son métodos altamente invasivos. Es necesario abrir una ventana en el cráneo para introducir el electrodo, y éste debe llegar hasta la región del cerebro que nos interese. Quizá en este momento estés pensando lo difícil que será para el ratón de nuestro laberinto que, además de encontrar la salida, debe traer sobre su cabeza un electrodo que seguramente estará conectado a una diversidad de aparatos.

La interrogación que surge es si existe alguna forma de estudiar el cerebro con métodos menos invasivos. En la segunda parte de este artículo, hablaremos de la magnetogenética, una nueva tecnología que se desarrolla precisamente para lograr este fin.

¿Cómo activar neuronas específicas sin abrir el cráneo?

En la primera parte de este artículo, hablamos de lo importante que es, para estudiar el cerebro, poder medir con precisión la actividad de las neuronas mientras coordinan alguna tarea para descifrar sus códigos.

En esta parte del artículo, abordamos la interrogante: ¿existe una forma de activar las neuronas sin abrir el cráneo? La respuesta es ¡sí! Y la solución está tan sencilla que no lo creerás. Debemos activar las neuronas a control remoto. Sí, leíste bien, a control remoto. Algo así como cuando cambias de canal en la televisión, pero usando campos electromagnéticos ligeramente distintos a los que usan esos controles. Los campos electromagnéticos son ideales porque nos atraviesan sin ninguna dificultad y son inofensivos. Por ejemplo, un resonador magnético, compuesto por imanes y bobinas que generan ondas electromagnéticas, puede obtener imágenes de prácticamente cualquier parte del cuerpo, porque puede alcanzar prácticamente todo el cuerpo. Así, utilizar campos magnéticos es una solución fantástica. Sin embargo, su problema es que interaccionan muy débilmente con nuestras células. Entonces ¿cómo los usamos para controlar las neuronas? La respuesta está en la ferritina.

Estructura en alta resolución de la ferritina. Esta proteína está compuesta por 24 unidades, indicadas con diferentes colores, que forman una esfera. En el centro de la ferritina es donde se encuentra su corazón de hierro. Crédito: National Center for
Biotechnology Information. Para observar la estructura tridimensional de la ferritina sigue esta liga: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/pdb/1IES.

Ferritina, ¿te suena a algo el nombre de esta proteína? Efectivamente, suena a fierro o hierro. La ferritina guarda fierro en su interior y éste corazón metálico la hace actuar como un imán pequeñísimo. Cuando la ferritina es expuesta a un campo magnético externo, por ejemplo, un imán, los átomos de hierro en su corazón se alinean con ese campo magnético. Si en lugar de usar un campo magnético estático como el del imán, hacemos pasar ondas magnéticas, entonces la ferritina seguirá estas ondas. Algo así como seguir una ola en el estadio Azteca en un partido de la selección mexicana. Así también, la ferritina se mueve al ritmo de las ondas electromagnéticas. Precisamente, los cambios que sufre la ferritina debido a las ondas magnéticas se aprovechan para que, a su vez, active otras proteínas. En particular, se acopló la ferritina a unas proteínas llamadas canales iónicos. Éstas proteínas funcionan como puertas de entrada al interior de las neuronas. Cuando los canales iónicos están cerrados, no pasa nada a través de ellos. Pero cuando son abiertos dejan pasar iones como el ión sodio, el ión potasio, el ión calcio, etc. Debido a que los iones tienen carga eléctrica, su paso por los canales iónicos produce señales eléctricas en las neuronas. Entonces, cuando el complejo canal iónico-ferritina es expuesto a ondas magnéticas, la ferritina sigue el ritmo de las ondas lo que, a su vez, abre el canal iónico produciendo una señal eléctrica en la neurona. Esto es básicamente lo que se necesita para controlar una neurona: manipular sus señales eléctricas.

Ya resolvimos un problema, pero ahora surge otro ¿cómo activamos únicamente las neuronas que nos interesan? ¿cómo se pueden elegir unas pocas neuronas de entre los miles de millones que hay en un cerebro? Es básicamente pedirte encontrar una aguja en el pajar con los ojos vendados y, además, después de encontrarla, manipularla sin molestar ni una sola de las pajas vecinas. Para nuestra gran fortuna, contamos con la ingeniería genética, la cual nos permite elegir exactamente cuáles neuronas tendrán el complejo canal iónico-ferritina (un canal que detecta campos magnéticos) . Así, aunque todo el organismo sea expuesto a los campos magnéticos, sólo las neuronas elegidas serán activadas a control remoto. Fue así como en el año 2016 nació la magnetogenética, la cual combina ondas magnéticas e ingeniería genética para manipular neuronas a control remoto. Si volvemos al experimento del ratón en el laberinto, ahora suena factible que “escribamos en sus neuronas” usando ondas magnéticas sin abrirle el cráneo. En este caso, las ondas atravesarán todo el laberinto, todo el ratón, pero solo controlarán las neuronas que tengan el complejo canal iónico-ferritina. Aunque esta técnica está en sus primeros pasos, tiene enormes posibilidades de ayudarnos a entender el cerebro.

El futuro de la magnetogenética

Por ejemplo, usando la magnetogenética fue posible identificar exactamente cuáles son las neuronas que detectan los niveles de glucosa y controlan el apetito. Éstas neuronas, que se encuentran en una región del cerebro llamada hipotálamo ventromedial, cuando son activadas con ondas magnéticas inducen al ratón a buscar alimento y también aumentan los niveles de glucosa en su sangre. Es posible que este descubrimiento pueda usarse para encontrar tratamiento para desórdenes metabólicos o nutricionales. Gracias a la magnetogenética estamos un poco más cerca de comprender el cerebro porque ahora es posible explorar sus redes y circuitos por muy intrincados que sean. Se espera que, usando este tipo de técnicas podamos descubrir, por ejemplo, cómo se graba un recuerdo, cómo aprendemos, cómo decidimos, cómo percibimos el tiempo y muchas cosas más. Además, quizá también sea la opción para encontrar tratamientos para numerosas enfermedades que hoy en día son incurables como el Parkinson, el Alzheimer, el autismo, la esquizofrenia, la epilepsia, etc. Es posible que aún quede un camino largo y arduo para entender el cerebro. Éste órgano es complejo, intrincado y parece infinitamente desentrañable. Pero precisamente, ahí está su belleza fascinante. Así que, alrededor de mundo, los científicos y científicas seguirán buscando sin tregua entender cómo funciona el órgano que nos hace ser lo que somos, el cerebro.

Referencias.

  1. Herculano-Houzel S. The human brain in numbers: a linearly scaled-up primate brain. Front Hum Neurosci. 2009 Nov 9;3:31. doi: 10.3389/neuro.09.031.2009.
  2. Hutson MR, Keyte AL, Hernández-Morales M, Gibbs E, Kupchinsky ZA, Argyridis I, Erwin KN, Pegram K, Kneifel M, Rosenberg PB, Matak P, Xie L, Grandl J, Davis EE,  Katsanis N, Liu C, Benner EJ. Temperature-activated ion channels in neural crest  cells confer maternal fever-associated birth defects. Sci Signal. 2017 Oct 10;10(500). doi: 10.1126/scisignal.aal4055. PubMed PMID: 29018170.
  3. Stanley SA, Kelly L, Latcha KN, Schmidt SF, Yu X, Nectow AR, Sauer J, Dyke JP, Dordick JS, Friedman JM. Bidirectional electromagnetic control of the hypothalamus regulates feeding and metabolism. Nature. 2016 Mar 31;531(7596):647-50. doi: 10.1038/nature17183.

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